HMO jest dziedziczona autosomalnie dominująco. Co oznacza dziedziczenie autosomalne dominujące? Człowiek posiada w każdej komórce 22 pary tzw. autosomów i 1 parę chromosomów płciowych – kobiety XX, mężczyźni XY. Jeśli geny są związane z chromosomami płciowymi X lub Y mówimy o dziedziczeniu sprzężonym z płcią, natomiast jeśli lokalizują się na innych chromosomach mówimy o dziedziczeniu autosomalnym. Z kolei każdy z chromosomów zawiera 1 wersję genu tzw. allel, a druga wersja tego genu, czyli drugi allel znajdują się na drugim chromosomie w parze. Jeśli choroba ma charakter autosomalny recesywny oznacza to, że do jej ujawnienia potrzebne jest uszkodzenie alleli na obydwu chromosomach w parze. Jeśli jednak jest to choroba autosomalnie dominująca wówczas wystarczy uszkodzenie 1 allelu, aby choroba się ujawniła.
I tak się dzieje w przypadku HMO, kiedy dochodzi do mutacji genu exostosin 1 – EXT1 na chromosomie 8 lub exostosin 2 – EXT2 na chromosomie 11.
Częściej chorobą dotknięci są mężczyźni i przebieg jest u nich cięższy w związku z niepełna penetracją (prezentacją kliniczną) genu EXT1 (exostosin1) u kobiet.
HMO jest związane z mutacją genów EXT1 – exostosin 1 lub EXT2 – exostosin 2, odpowiedzialnych za powstawanie glukozyotransferaz biorących udział w syntezie wielocukru – siarczanu heparanu. I to właśnie zaburzenie syntezy siarczanu heparanu jest głównym czynnikiem sprawczym zmian zachodzących w HMO. Siarczan heparanu jest jednym z kluczowych składowych proteoglikanów powierzchniowych i wewnętrznych komórek (syndekanu, glypikanu i perlekanu) odpowiedzialnych za regulację wzrostu i regulację procesów fizjologicznych.
Z kolei związki siarczanu heparanu z proteoglikanami oddziaływują z czynnikami wzrostu, białkami morfogenetycznymi i receptorami komórkowymi regulując procesy rozwojowe i fizjologiczne. W przypadku kości są regulatorem dojrzewania i obumierania komórek ze szlaku chrzęstnego i decydują, która komórka ma dojrzeć i ostatecznie zamienić się w kość, a która jest zlokalizowana nieprawidłowo i powinna obumrzeć. Brak tej regulacji skutkuje powstaniem nieprawidłowych mas chrzęstnych ulegających kostnieniu czyli tworzeniu wyrośli. Kostniakochrzęstniaki powstają z komórek macierzystych – tzw.progenitorowych zlokalizowanych w ochrzęstnej czyli perichondrium i tzw. rowku Ranviera chrząstki wzrostowej. Mutacja genetyczna skutkująca obniżeniem poziomu siarczanu heparanu poniżej 50 % powoduje zmianę różnicowania komórek perichondrium ze zwykłego szlaku mezenchymalno-fibroblastycznego w szlak powstawania komórek linii chrzęstnej. Mówiąc nieco prościej w HMO wskutek zaburzeń regulacji organizmu nad powstawaniem komórek chrzęstnych – namnażają się one w sposób niekontrolowany i w nieprawidłowych miejscach. Dodatkowo nie podlegają prawidłowemu kostnieniu.
W organizmie ludzkim każdy gen posiada dwa allele czyli dwie kopie. Przy mutacji jednego z dwóch alleli (90% pacjentów z HMO) obserwujemy obniżenie poziomu siarczanu heparanu o połowę obraz objawy w postaci zaburzenia metabolizmu lipidów = zaburzenia funkcji wątroby oraz zaburzenia formowania się blizn. Z kolei nie jest to wystarczające do wytworzenia wyrośli chrzęstno-kostnych. Rozwiązanie znajduje tu teoria onkogenezy Knudsona tzw. dwóch uderzeń czyli koniecznej mutacji w drugim allelu genu EXT. Jest to o tyle niezwykła sytuacja, że HMO mimo że jest chorobą dziedziczoną autosomalnie dominująco – czyli do zaistnienia potrzebuje w zasadzie mutacji tylko jednego allelu, wytwarzanie mnogich wyrośli jest możliwe tylko jeśli drugi allel jest zmutowany, uszkodzony lub zablokowany.
Przez długi czas rola siarczanu heparanu w regulacji procesów komórkowych pozostawała niedoceniana. Okazuje się że siarczan heparanu pełni bardzo ważną funkcję jako składnik czynników regulacyjnych organizmu. Jak pokazują ostatnie badania zarówno na ludziach jak i na myszach HMO nie jest chorobą związana jedynie z układem kostnym. Zaobserwowano u chorych towarzyszące zaburzenia nerek, struktury podocytów, przekaźników neuronalnych, metabolizmu tłuszczów, funkcji komórek beta w trzustce oraz regulatorów procesów zapalnych.